Tim od Vrhovno vijeće za znanstvena istraživanja (CSIC), putem Instituta za naprednu kemiju Katalonije (IQAC), osmislio je monoklonsko antitijelo sposobno neutralizirati toksin najopasnija od jedne od bolničkih bakterija koja najviše zabrinjava Svjetsku zdravstvenu organizaciju: Pseudomonas aeruginosaOva bakterija, vrlo česta u zdravstvenim ustanovama, zaradila je oznaku "superbakterije" zbog svoje sposobnosti da se odupre većini dostupnih antibiotika.
Novo antitijelo, nazvano mAb122Ne nastoji izravno uništiti mikroorganizam, već blokirati piocijaninključni toksin koji slabi pacijentovu obranu i potiče ozbiljne infekcije. Ovaj pristup, poznat kao antivirulentna strategija, razmatra se kao mogući način smanjiti upotrebu antibiotika klasike i obuzdati pojavu novih otpora, problem koji godinama izaziva uzbunu u bolnicama u Španjolskoj i diljem Europe.
Bakterija kojoj je WHO dala prioritet i promjena strategije
La Pseudomonas aeruginosa SZO ga je uvrstila među najproblematičnije patogene u svijetu zbog svoje izvanredna sposobnost prilagodbe i može dovesti do višestruke rezistencije na lijekove. Povezana je s infekcijama dišnih putova, mokraćnog sustava ili kirurških rana, posebno kod osoba s oslabljenim imunološkim sustavom ili onih koji su hospitalizirani dulje vrijeme.
U tom kontekstu, toksin piocijanin igra središnju ulogu: ova molekula oštećuje stanice imunološkog sustavaMijenja upalni odgovor i omogućuje da infekcija traje i pogoršava se. Neutralizacija ovog toksina stoga je neizravan način smanjenja potentnosti bakterije bez izravnog napada na nju, nešto što rade tradicionalni antibiotski tretmani i što dugoročno potiče selekciju još otpornijih sojeva.
Istraživač iz IQAC-CSIC-a Lluïsa Vilaplana Imajte na umu da velika prilagodljivost ovih superbakterija čini hitnim "promicanje novih terapijskih strategija" koje omogućuju smanjiti multirezistentne sojeve i usporiti napredovanje infekcija. Ovaj prioritet je posebno vidljiv na odjelima intenzivne njege i drugim bolničkim službama gdje su koncentrirani ranjivi pacijenti.
Rad, objavljen u časopisu ACS Farmakologija i translacijska znanost, savršeno se uklapa u ovu promjenu paradigme: pristup antivirulencija Cilj nije eliminirati bakteriju, već onesposobiti njezino glavno oružje napada. To smanjuje selektivni pritisak povezan s intenzivnom upotrebom antibiotika, što je jedna od pokretačkih snaga globalne krize otpornosti na antibiotike.
Kako djeluje monoklonsko antitijelo mAb122
Grupa za nanobiotehnologiju za dijagnozu IQAC-CSIC-a generirala je eksperimentalni modeli miševa specifično monoklonsko antitijelo, nazvano mAb122Monoklonsko antitijelo je protein proizveden u laboratoriju koji s velikom preciznošću prepoznaje jednu ciljnu molekulu; u ovom slučaju, piocijanin. Ova preciznost omogućuje visoko selektivno blokiranje njegovog toksičnog učinka.
Nakon što su dobivena, antitijela su testirana na kulture makrofagamAb122, ključna vrsta stanica imunološkog sustava, bila je izložena različitim koncentracijama bakterijskog toksina. Rezultati pokazuju da je mAb122 smanjuje oštećenje stanica uzrokovan piocijaninom i značajno poboljšava preživljavanje tih obrambenih stanica.
Nadalje, kada je antitijelo primijenjeno u odsutnosti toksina, nisu uočeni toksični učinci Ovi učinci pripisuju se samom mAb122, što je relevantan nalaz za buduća predklinička i klinička ispitivanja. Ovaj nedostatak toksičnosti jedan je od bitnih zahtjeva prije nego što se nastave studije na potpunim životinjskim modelima, a potom i na ljudima.
Istraživač Pilar MarcoVoditelj tima koji je vodio studiju inzistira na tome da ideja nije ubiti bakterije, već deaktivirati njegove mehanizme virulencijeTakvim "razoružavanjem" pacijent je zaštićen, a istovremeno se izbjegava snažan evolucijski pritisak koji vrše antibiotici širokog spektra, gdje preživljavaju najrezistentnije varijante.
Prednosti antivirulentnosti u odnosu na klasične antibiotike
Antivirulentne terapije, poput one predložene s mAb122 antitijeloRazlikuju se od konvencionalnih tretmana jer Ne napadaju održivost bakterija.Umjesto toga, ciljaju specifične faktore virulencije, u ovom slučaju toksin piocijanina. Time što se ne pokušava iskorijeniti mikroorganizam, smanjuje se biološki poticaj bakterije da razvije mutacije koje je štite od lijeka.
Ovakav pristup ima nekoliko potencijalne kliničke prednostiS jedne strane, to bi moglo dopustiti upotrebu antibiotika samo kada je to apsolutno neophodno ili u niže dozeTo smanjuje rizike povezane s dugim i intenzivnim tretmanima. Nadalje, smanjuje vjerojatnost nastanka novih. sojevi otporni na više lijekova, jedan od najvećih strahova javnog zdravstva u Europi.
U praksi, tretman temeljen na mAb122 smatrao bi se komplementarni alat a ne kao potpuna zamjena za antibiotike. Cilj bi bio zaštititi imunološke stanice i držati virulenciju infekcije pod kontrolom, dajući pacijentovom imunološkom sustavu - i, kada je potrebno, drugim lijekovima - vremena za upravljanje kliničkom slikom.
Autori studije naglašavaju da bi ova vrsta terapije mogla biti posebno korisna u hospitaliziranih pacijenata s visokim rizikom od infekcije od strane Pseudomonas aeruginosa, kao što su osobe s kroničnim respiratornim bolestima, oboljeli od raka ili osobe koje se podvrgavaju složenim kirurškim zahvatima.
Učinci na upalni odgovor i sljedeći koraci
Osim analize izravne štete na imunološkim stanicama, tim IQAC-CSIC procijenio je kako je antitijelo utjecalo na njih. mAb122 na upalni odgovorPiocijanin mijenja proizvodnju različitih citokina, molekula koje reguliraju komunikaciju između stanica imunološkog sustava i intenzitet upale.
Testovi su pokazali da antitijelo izmijenio neke od ovih razina citokina, što sugerira da bi blokiranje toksina moglo imati značajan utjecaj na način na koji tijelo upravlja upalom tijekom infekcije. Međutim, istraživači naglašavaju da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjele te varijacije i utvrdilo je li moguće prilagoditi ovaj upalni odgovor na koristan način.
Za sada su dobiveni rezultati u fazi vitroTo jest, u staničnim kulturama i eksperimentalnim laboratorijskim modelima. Sljedeći korak bit će prijenos ove strategije u studije in vivo na životinjskim modelima, bitno je procijeniti i sigurnost i učinkovitost antitijela u cijelim organizmima prije razmatranja ispitivanja na ljudima.
Ako se podaci potvrde, pristup mAb122 mogao bi se etablirati kao komplementarni terapijski pristup suočeni s infekcijama uzrokovanim bakterijama otpornim na više lijekova, što je posebno važno za europske zdravstvene sustave, koji godinama upozoravaju na porast slučajeva rezistentnih patogena u bolničkom okruženju.
Ovim razvojem, grupa za nanobiotehnologiju za dijagnostiku pri IQAC-CSIC-u doprinosi još jednom dijelu slagalice u borbi protiv superbakterija: monoklonsko antitijelo dizajnirano u Španjolskoj koji, deaktiviranjem piocijaninskog toksina iz Pseudomonas aeruginosaCilj je ojačati pacijentovu obranu, omogućiti racionalniju upotrebu antibiotika i otvoriti vrata specifičnijim i sigurnijim terapijama protiv infekcija koje trenutno predstavljaju ozbiljnu glavobolju u bolnicama.